DGIST 고재원 교수 연구팀, 시냅스 접착단백질간의 핵심 협력 신호전달 체계 규명
향후 자폐, 조현증 등 다양한 난치성 뇌질환 치료제 개발에 큰 역할 기대

 국내 연구진이 퇴행성 뇌질환이나 다양한 정신질환 등의 원인을 밝혀낼 단서를 찾았다.

 DGIST는 뇌·인지과학전공 고재원 교수 연구팀이 뇌 시냅스 발달을 매개하는 시냅스 접착단백질 간의 핵심 신호전달 경로를 발견했다고 21일(수) 밝혔다. 

 뇌는 수많은 신경세포로 이루어져 있다. 한 개의 신경세포는 수천 개의 다른 신경세포들과 연결되어 다양한 신경회로를 형성한다. 이를 통해 정상적인 학습, 기억 등의 기능을 담당한다. 이러한 신경세포 간 연결부위 역할을 하는 시냅스는 전(前)시냅스(presynapse)와 후(後)시냅스(postsynapse)로 구성되어져 있는데, 전시냅스에서 신경전달물질을 내보내면 후시냅스의 신경전달물질 수용체가 감지하면서 뇌 기능이 작동한다. 

 이 때 시냅스 형성 과정을 매개하는 중요한 인자가 바로 시냅스 접착 단백질이다. 시냅스 접착 단백질의 기능에 이상이 생기면 신경회로 연결에 문제가 생기고 뇌 질환이 일어난다. 이 때문에 시냅스 접착 단백질의 기능을 완벽히 밝혀내면 뇌 질환 치료에 큰 도움이 될 수 있다. 하지만 다양한 종류의 시냅스 접착 단백질들이 어떻게 상호작용하면서 시냅스의 형성과 유지, 소멸을 매개하는지에 대한 정확한 기전은 밝혀지지 않았다. 

 이에 고재원 교수 연구팀은 전시냅스의 여러 접착단백질 중 PTP시그마 단백질과 뉴렉신 단백질이 서로 상호작용하면서 시냅스를 형성함을 최초로 발견했다. 또한 이러한 상호작용은 동물세포 내 다당류인 ‘헤파란 설페이트(Heparan sulfate)’에 의해 정교하게 조절되고 있음을 확인했다. 기존 학계에서는 이 두 단백질이 각기 독립적인 메커니즘을 통해 시냅스 형성을 매개한다고 알려져 왔었기에 더욱 의미가 큰 발견이다. 

 연구팀은 PTP시그마 단백질과 뉴렉신 단백질을 각각 하나씩 또는 동시에 삭제한 초파리 유충들을 개별 제작 후, 신경근접합부에서의 신경전달 및 전시냅스 봉오리¹⁾ 숫자를 분석했다. 이를 통해 두 초파리의 비슷한 유전자 서열을 가진 유전자가 생체 내에서 상호작용하며 시냅스 구조 및 기능 조절의 메커니즘을 규명했다. 

 DGIST 고재원 교수는 “이번 연구는 시냅스 접착단백질인 PTP시그마와 뉴렉신으로 구성된 복합체가 다양한 전시냅스 및 후시냅스 단백질들과 협업하는 복잡한 신호전달 경로를 밝힌 것”라며, “지속적인 심화연구를 통해 시냅스 발달을 매개하는 보편적 분자원리를 확립하겠다”고 소감을 밝혔다.

 이번 연구 성과는 보건복지부와 한국보건산업진흥원이 지원하는 보건의료인재양성지원사업으로 수행됐으며, 뇌‧인지과학전공 한경아 연구교수가 제1저자로 참여했다. 아울러 뇌신경과학 분야의 저명 국제학술지 ‘저널 오브 뉴로사이언스(The Journal of Neuroscience)’’에 10월 9일자 온라인 게재됐다.

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¹⁾ 시냅스 봉오리(synaptic bouton): 전시냅스 축삭돌기 내 분화된 특수영역으로서 신경전달물질들이 함유된 다수의 시냅스 소포가 존재함.

     연구결과개요 

LAR-RPTPs Directly Interact with Neurexins to Coordinate Bidirectional Assembly of Molecular Machineries
Kyung Ah Han, Yoon-Jung Kim, Taek Han Yoon, Hyeonho Kim, Sungwon Bae, Ji Won Um, Se-Young Choi, Jaewon Ko
(The Journal of Neuroscience, 9 Oct 2020)

LAR-RPTP와 뉴렉신 (neurexin) 단백질은 대표적인 전시냅스 접착단백질로 진화적으로 보존되어 있음. LAR-RPTP와 Neurexin은 다양한 후시냅스 리간드들과 시냅스 접착경로 및 신호전달체계를 구성하여 시냅스 형성과 발달에 기여하는 주요 인자로 잘 알려져 있었음. 하지만 아직까지 두 단백질의 협력작용에 의한 시냅스 발달 기전은 연구된 적이 없었음. 본 연구는 다양한 연구기법을 통해 LAR-RPTP 단백질군에 속한 PTPσ 단백질과 뉴렉신 단백질 결합을 증명하였음. 특히 헤파란설페이트 당 부착 및 PTPσ 유전자의 선택적 스플라이싱에 의해 결합 강도가 조절됨. PTPσ 단백질과 뉴렉신 단백질은 전시냅스 신경세포 내에서 서로 다른 단백질들과 복합체를 형성하여 독립적으로 시냅스 생성 및 분화를 촉진하는 신호를 활성화시킴. 흥미롭게도 신경세포 내 PTPσ 단백질이 삭제될 경우 뉴렉신 단백질의 시냅스 생성 활성도가 저해됨. 이때 PTPσ 야생 (wild-type) 단백질을 재발현시에는 시냅스 생성 활성도 다시 회복되나 헤파란설페이트당이 결합하지 못하는 PTPσ 돌연변이 (mutant)를 재발현시키면 회복효과가 없었음. 반면 PTPσ 단백질과 뉴렉신 단백질을 함께 발현시키면 PTPσ 단백질에 의해 매개되는 후시냅스 신경세포 발달 정도가 저해되는 반면, PTPσ 단백질과 결합하지 못하는 뉴렉신 돌연변이를 같이 발현시키면 PTPσ의 기능을 방해하지 못했음. 마지막으로 뉴렉신 및 PTPσ 유전자 상동유전자가 삭제된 형질전환 초파리를 제작하여 분석한 결과 두 유전자 상호작용이 신경근접합부 내 시냅스 생성 및 신경전달을 조절함을 확인하였음. 본 연구는 뉴렉신/PTPσ 단백질 복합체가 서로 협력 또는 경쟁적으로 작동하여 시냅스 기능을 정교하게 조절하는 핵심 신호전달체계를 관장하는 새로운 시냅스 발달 분자모델을 제시한 것임. DOI10.1523/JNEUROSCI.1091-20.2020

     연구성과문답 

Q. 이번 성과 무엇이 다른가?
본 연구는 전시냅스 접착단백질인 neurexin과 PTP 단백질군이 직접 결합하여 전신경세포 및 후신경세포 양쪽으로 전달되는 시냅스 생성 신호전달체계를 구성하는 새로운 시냅스 생성 기전 모델을 제시한 것임. 특히 두 단백질은 신경계 세포외기질에 다수 존재하는 헤파란 설페이트가 매개하여 결합한다. 또한 초파리 신경근접합부에서 두 단백질의 상동유전자가 시냅스 구조 및 기능을 조절하는 결과를 제시하여 이들 단백질 복합체가 실제로 생체 내에서 중요한 생리학적 기능을 수행할 수 있는 가능성을 제시하였음.

Q. 어디에 쓸 수 있나?
우리 뇌의 다양한 뇌신경회로를 구성하는 핵심 시냅스 신호전달 분자기전의 심화연구 발판으로 활용될 수 있음. 특히 neurexin 및 PTP 단백질군과 기능적으로 연계된 다양한 전시냅스 단백체들의 시냅스 기능 연구에 가이드 제공

Q. 실용화까지 필요한 시간과 과제는?
우선 본 연구에서 제안한 시냅스 생성 모델이 다양한 뇌영역 및 신경세포 등에서 보편적으로 적용될 수 있는 원리인지 체계적으로 살펴보는 연구가 필수적임. 만약 입증될 경우 본 연구에서 밝힌 다양한 시냅스 복합체 구성 요소들이 다양한 환경에서 어떻게 변형되는지 살펴보는 연구가 뒷따라야 함. 이를 통해 관련 시냅스 단백질들과 연관된 뇌질환들과 연계될 수 있는 연구로 이어질 수 있음. 

Q. 연구를 시작한 계기는?
본 연구진은 지난 9년간 PTP 단백질군을 포함한 다양한 시냅스 접착단백질과 관련 신호전달기전을 연구해왔음. 2018년 The Journal of Neuroscience 논문에 발표한 연구내용을 수행할 당시 PTP 단백질군과 neurexin 단백질의 전신경세포 내 신호전달 체계가 교차하는 증거를 확보하였음. 이를 토대로 PTP 단백질군과 neurexin 단백질이 실제로 결합함을 알게 되었고, PTP 단백질군에 대한 낙아웃 마우스를 제작함과 동시에 관련 연구를 시작하게 되었음.

Q. 어떤 의미가 있는가?
전시냅스 신경세포 막에서 다양한 후시냅스 리간드들과 결합하여 시냅스 구조 및 기능을 관장하는 두 핵심단백질이 물리적, 기능적으로 상호작용하여 시냅스 틈을 중심으로 양 방향으로 시냅스 조립, 형성, 분화 등에 관여하는 다양한 형태의 신호를 전달하며 전신경세포와 후신경세포에 끼친 영향을 마우스 및 초파리 시스템을 활용하여 증명한 최초의 사례임. 

Q. 꼭 이루고 싶은 목표는?
시냅스는 인간 뇌 기능의 기본단위이자 필수적인 구조물로 기능 이상에 의해 다양한 뇌질환이 발병함. 시냅스를 구성하는 다양한 단백질들은 아직까지도 작동 기전이 제대로 알려져 있지 않은 것들이 다수임. 핵심기능을 수행하는 단백질들을 포함하여 이들 기능 연구를 통해 난치성 뇌질환 치료법 개발에 개념적인 진보를 제공하는 것이 최종 목표임.

     그림설명 
[그림] 뉴렉신(Nrxn)과 PTP시그마 접착단백질 간 상호작용을 통한 시냅스 발달 작동기전 모델