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Nature Communications 보도자료: “뇌 신경회로를 구성하는 분자암호를 밝혔다”시냅스 유전자 마이크로 엑손에 의…

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작성자 최고관리자

댓글 0건 조회 223회 작성일 2024-02-28 09:33

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- DGIST 고재원 교수 연구단, 시냅스 접착단백질 LAR-RPTP에 의한 신경회로 신호패턴을 구성하는 분자암호인 마이크로엑손 발굴

- 단백질 복합체를 대상으로 하는 신규 뇌질환 치료제 개발에 중요한 단서 제공할 것으로 기대돼

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 DGIST(총장 이건우) 뇌과학과 시냅스 다양성 및 특이성 조절 연구단 (센터장: 고재원)은 뇌 신경회로를 구성하는 분자암호를 프로파일링하고, 이 분자암호가 특정 흥분성 시냅스 특성을 조절하여 새로운 사물 위치 기억에 관여함을 발견했다고 27일(화) 밝혔다. 특정 흥분성 시냅스 특성을 정교하게 조율하여 관련 뇌발달 장애 치료제 개발에도 활용될 수 있을 것으로 기대된다. 

 시냅스는 두 신경세포 간의 특수한 연결 부위로, 뇌 기능의 기본 단위이다. 시냅스 단백질은 이러한 연결 부위에서 신경정보를 전달하며, 신경회로를 조절하는 역할을 한다. 특히, 이번 연구에서 집중한 시냅스 접착단백질은 뇌 발달 및 기능에 큰 영향을 미치는 핵심 요소이다.

 과거에는 시냅스 접착단백질이 어떻게 결합하고, 이 결합을 어떻게 조절하는지에 대해 명확한 이해가 부족했다. 특히, 이러한 단백질이 뇌의 다양한 부분에서 어떤 원리로 작용하며, 뇌 기능에 어떠한 영향을 미치는지에 대한 정보가 부족했다.

 고재원 교수 연구팀(시냅스 다양성 및 특이성 조절 연구단)은 2011년 이후 시냅스 접착 단백질을 중점적으로 연구해왔다. 특히, 전시냅스 접착단백질인 LAR-RPTP 단백질군의 작용 원리와 구조에 대한 연구를 수행해왔다. 이전 연구에서는 특정 마이크로엑손의 상호작용과 구조에 대한 기초를 마련하였으나, 이들이 뇌의 다양한 부분에서 어떻게 작용하는지는 명확하게 알려지지 않았다.

 본 연구에서는 RNA 시퀀싱(RNA-seq)을 통해 LAR-RPTP 유전자의 핵심 마이크로엑손 두개가 다양한 뇌 영역과 세포 타입, 신경회로에서 어떻게 발현되는지 분석했다. 특히, 기억과 관련된 활동에서 특정 마이크로엑손 레벨의 급증이 관찰되어, 실험쥐가 새로운 환경에 대한 정보를 학습할 때 LAR-RPTP 단백질에 의한 시냅스 접착 경로가 변형됨을 확인했다. 이로써 LAR-RPTP 단백질에 의한 시냅스 접착 경로를 통해 뇌의 특정 기능을 조절할 수 있다는 가능성을 시사했다.

 LAR-RPTP 단백질은 기존 연구를 통해 다양한 뇌질환들과 연관되어 있는 것으로 확인되었다. 특히, 신경계 유전자들의 마이크로엑손은 기능에 이상이 생길 경우 자폐와 같은 뇌발달 질환을 유발할 수 있다. 본 연구에서 규명한 바에 따르면, 신경회로 특이적 마이크로엑손 변화에 의한 사물 위치 기억 저하는 이러한 뇌발달 질환과 관련이 있을 수 있다. 따라서, 본 연구결과는 LAR-RPTP 마이크로엑손과 연관된 다양한 후시냅스 단백질 복합체를 대상으로 한 신규 뇌질환 치료제 개발에 중요한 단서를 제공할 수 있을 것으로 기대된다.

 고재원 연구단장은 “본 연구는 핵심 시냅스 조절자인 LAR-RPTP가 실제로 다양한 신경회로 맥락에서 마이크로엑손 분자암호를 활용하여 특정 시냅스 특성을 조절하는지에 대한 핵심단서를 제공한 최초의 논문이다”라며, “해당 마이크로엑손 레벨을 정교하게 조절하는 분자 기전을 규명하기 위한 후속연구를 진행하고 있다”라고 밝혔다.

 한편, 이번 연구성과는 DGIST 뇌과학과 한경아 연구교수, 윤택한 박사(뇌과학과 석박사통합과정 졸업)가 공동 제1저자로 참여했으며, 국제 전문학술지 ‘네이처 커뮤니케이션스 (Nature Communications) [영향력 지수: 16.6]’에 2월 22일자로 온라인 게재됐다. 아울러 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 ‘리더연구사업’, ‘세종과학펠로우쉽’, 그리고 대구경북과학기술원의 ‘미래선도형특성화연구’ 등의 지원을 받아 수행됐다.

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연구결과개요

Specification of neural circuit architecture shaped by context-dependent LAR-RPTP microexons

Kyung Ah Han, Taek-Han Yoon, Jinhu Kim, Ju Sung Lee, Ju Yeon Lee, Gyubin Jang, Ji Won Um, Jong Kyung Kim and Jaewon Ko

(Nature Communications, 22th February, 2024)

LAR-RPTPs are evolutionarily conserved presynaptic cell-adhesion molecules that orchestrate multifarious synaptic adhesion pathways. Extensive alternative splicing of LAR-RPTP mRNAs may produce innumerable LAR-RPTP isoforms that act as regulatory “codes” for determining the identity and strength of specific synapse signaling. However, no direct evidence for this hypothesis exists. Here, using targeted RNA sequencing, we detected LAR-RPTP mRNAs in diverse cell types across adult male mouse brain areas. We found pronounced cell-typespecific patterns of two microexons, meA and meB, in Ptprd mRNAs. Moreover, diverse neural circuits targeting the same neuronal populations were dictated by the expression of different Ptprd variants with distinct inclusion patterns of miniexons. Furthermore, conditional ablation of Ptprd meAvariants at presynaptic loci of distinct hippocampal circuits impaired distinct modes of synaptic transmission and objection-location memory. Activity-triggered alterations of the presynaptic Ptprd meA code in subicular neurons mediates NMDA receptor-mediated postsynaptic responses in CA1 neurons and objection-location memory. Our data provide the evidence of cell-type- and/or circuit-specific expression patterns in vivo and physiological functions of LAR-RPTP microexons that are dynamically regulated.

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