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신경세포 연결의 숨은 지휘자, MDGA 단백질의 비밀을 밝혀내다!

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작성자 최고관리자

댓글 0건 조회 31회 작성일 2024-06-25 10:57

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DGIST(총장 이건우) 뇌과학과 시냅스 다양성 및 특이성 조절 연구단(센터장: 고재원)은 뇌의 신경세포 연결 부위인 시냅스의 다양한 특성을 조절하는 단백질의 작동 원리를 밝혀냈다. 신경회로 내 특정 시냅스 특성을 정교하게 조율해 뇌 질환 치료제 개발에도 활용 될 수 있을 것으로 기대된다.

시냅스는 신경세포들이 서로 연결되는 특별한 지점으로, 모든 뇌 기능을 가능하게 하는 기본단위이다. 다양한 시냅스 접착 단백질은 이 연결 지점에서 신경 신호를 빠르고 정확하게 전달하여 신경회로의 특성을 결정한다. 

고재원 교수 연구팀(시냅스 다양성 및 특이성 조절 연구단)은 2011년부터 다양한 시냅스 접착 단백질을 연구해왔다. 특히, 2013년에는 MDGA단백질이 시냅스 구조와 신경 신호 전달을 억제하는 역할을 한다고 밝혔고, 2017년에는 이 단백질의 구조와 작동 모델을 제시했다. 그러나 이후 다른 연구팀들이 상반된 결과를 보고하면서 MDGA 단백질의 정확한 기능에 대해 의문이 제기되었다.

본 연구에서는 특정 시간에 특정 조직에서 유전자가 삭제되도록 조작한(조건부 낙아웃) 생쥐 모델을 사용해, MDGA 단백질이 신경세포에서 어떤 역할을 하는지 조사했다. 연구팀은 공초점 현미경과 전기생리학 기법을 활용해 MDGA 단백질이 흥분성 및 억제성 시냅스에 미치는 영향을 분석했다. 그 결과, MDGA1 단백질이 삭제되면 억제성 시냅스의 숫자와 강도가 증가하고, MDGA2 단백질이 삭제되면 흥분성 시냅스의 특성이 증가하는 것을 발견했다. 이는 MDGA 단백질이 시냅스에서 특이적으로 작용한다는 것을 보여준다.

다른 연구팀들은 MDGA 단백질을 연구할 때 조건부 낙아웃 모형이 아닌 다른 유전자 조작법을 사용했기 때문에 해석에 어려움이 있었다. 그러나 이번 연구는 신경 세포 외의 MDGA 단백질 기능을 배제하고, 정교한 유전자 삭제 생쥐 모델을 사용하여 MDGA 단백질의 정확한 기능을 밝혀냈다. 특히, MDGA1과 MDGA2 단백질이 서로 다른 방식으로 시냅스를 조절한다는 것을 확인했다. 놀랍게도 두 단백질을 동시에 삭제하면 시냅스 특성 변화가 사라졌는데, 이는 두 단백질이 흥분성 시냅스와 억제성 시냅스 간의 상호작용에 관여한다는 것을 시사한다.

고재원 연구단장은 “본 연구는 그동안 여러 논란이 많았던 MDGA 단백질의 기능을 조건부 낙아웃 생쥐모델을 이용하여 체계적으로 분석한 최초의 논문이다.”라며, “현재 신경세포 외의 세포들에서의 MDGA 단백질 기능을 연구 중이다”라고 밝혔다.

한편, 이번 연구성과는 DGIST 뇌과학과 시냅스 다양성 및 특이성 조절 연구단 소속 김승준 박사(DGIST 뇌과학과 석박통합과정 졸업), 장규빈 연구원(DGIST 뇌과학과 석사과정 졸업)이 공동 제1저자로 참여했으며, 국제 전문학술지 ‘미국국립과학원회보(Proceedings of The National Academy of Sciences of the United States of America) [영향력 지수: 11.1]’에 6월 21일자로 온라인 게재됐다. 아울러 과학기술정보통신부와 한국연구재단의 ‘리더연구사업’, ‘중견연구사업’, ‘세종과학펠로우쉽’ 등의 지원을 받아 수행됐다.


연 구 결 과 개 요

MDGAs perform activity-dependent synapse type-specific suppression via distinct extracellular mechanisms

Seungjoon Kim, Gyubin Jang, Hyeonho Kim, Dongseok Lim, Kyung Ah Han, Ji Won Um and Jaewon Ko

(Proc Natl Acad Sci USA, 21st June, 2024)

MDGA (MAM domain containing glycosylphosphatidylinositol anchor) family proteins were previously identified as synaptic suppressive factors. However, various genetic manipulations have yielded often irreconcilable results, precluding precise evaluation of MDGA functions. Here, we found that, in cultured hippocampal neurons, conditional deletion of MDGA1 and MDGA2 causes specific alterations in synapse numbers, basal synaptic transmission, and synaptic strength at GABAergic and glutamatergic synapses, respectively. Moreover, MDGA2 deletion enhanced both NMDA receptor- and AMPA receptor-mediated postsynaptic responses. Strikingly, ablation of both MDGA1 and MDGA2 abolished the effect of deleting individual MDGAs that is abrogated by chronic blockade of synaptic activity. Molecular replacement experiments further showed that MDGA1 requires the MAM domain, whereas MDGA2 acts via neuroligin-dependent and/or MAM domain-dependent pathways to regulate distinct postsynaptic properties. Together, our data demonstrate that MDGA paralogs act as unique negative regulators of activity-dependent postsynaptic organization at distinct synapse types, and cooperatively contribute to adjustment of excitation-inhibition balance.


연 구 결 과 문 답

이번 성과 무엇이 다른가

본 연구는 MDGA 단백질군이 신경세포에서는 억제성 인자로 작동한다는 명확한 증거를 제시하였으며, 신경세포와 다른 세포를 구분하지 않고 MDGA 단백질을 삭제하여 도출한 다양한 연구결과들과는 차별화됨. 특히 가장 정교한 유전자 조작방법인 조건부 낙아웃 모형을 사용하여, 단일 혹은 더블 MDGA 낙아웃 모형을 제작하여 체계적인 분석을 실시하여 관련 분자 작동 기전까지 규명하였음.

어디에 쓸 수 있나

본 연구에서 MDGA 단백질의 in vivo 기능 연구에 활용될 수 있고, 신경세포 외의 다른 세포들에서의 기능 연구에 중요한 가이드라인이 될 수 있음.

실용화까지 필요한 시간과 과제는 

각 MDGA 단백질의 특정 도메인 기반 펩타이드를 제작하여 기능 조절하는 약물 스크리닝이 가능하다면 관련 뇌질환(자폐 등) 약물개발에 활용될 수 있을 것이며, 5-10년 정도의 시간이 소요될 것으로 예상됨.

연구를 시작한 계기는

본 연구단은 지난 10여년간 MDGA 단백질군의 시냅스 기능을 지속적으로 연구하여 2013 PNAS, 2017 Neuron, 2017 Trends Cell Biol, 2022 PNAS 등의 국제학술지에 관련 내용을 꾸준히 보고하여 왔음. 하지만 다른 그룹들에 의해서 본 연구단이 제시한 모델들을 반박하는 결과들도 보고되었음. 따라서 이러한 문제를 해결하기 위해서 조건부 낙아웃 모형을 2017년부터 제작을 개시하였으며, 신경배양세포 모델에서 우선 체계적인 분석을 실시하였음.

어떤 의미가 있는가

MDGA 단백질은 시냅스 특성을 조절하는 핵심경로인 neurexin-neuroligin 그리고 APP 기반 신호전달을 방해하는 인자로 확립되었으며, 현재 연구단의 미발표 연구결과들까지 모두 고려한다면 향후 가장 중요한 시냅스 음성조절 인자로 다양한 목적으로 활용될 수 있을 것으로 예상함.

꼭 이루고 싶은 목표는

시냅스 조직화를 구성하는 핵심 인자들을 중심으로 다양한 신경회로/시냅스의 특성을 통합적으로 결정하는 핵심 분자 법칙들을 규명하고자 함.

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[그림] MDGA 단백질에 의한 시냅스 특성의 음성적 조절 모델 [사진=DGIST]
MDGA1은 억제성, MDGA2는 흥분성 시냅스에서 특이적으로 작용하여 서로 다른 분자기전들을 통해 시냅스 신호전달 및 시냅스 강도를 음성적으로 조절하는 인자임. 흥분성 시냅스 (왼쪽)에서는 MDGA2는 neuroligin 단백질 경로를 방해하여 AMPA 수용체 기능을 조절하고 추가로 MAM 도메인 기전을 방해하여 NMDA 수용체 기능을 방해한다. 억제성 시냅스에서는 MDGA1은 MAM 도메인 기전을 특이적으로 방해하여 GABAA 수용체 기능을 방해한다. APP 단백질이 어떻게 억제성 시냅스 조직화에 기여하는지에 대해서는 아직까지 명확하지 않음.

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