미래부, 고재원·엄지원 연세대 교수연구팀

 

 신경세포 연결을 주관하는 시냅스 접착단백질에 의한 새로운 흥분성 시냅스 작동 원리를 국내 연구진이 처음으로 규명했다. 이처럼 자폐증, 조현증과 같은 다양한 뇌정신질환을 유발하는 기전이 밝혀짐으로써 향후 발병 원인 규명 및 치료제 개발에 도움을 줄 전망이다.
 

▲ 고재원 교수

▲ 엄지원 교수

 28일 미래창조과학부에 따르면 연세대 고재원(생화학과)·엄지원(의대 생리학교실) 교수공동연구팀은 지난 2009년부터 최근까지 LRRTM1, LRRTM2 및 LRRTM4 단백질이 뇌 해마(hippocampus)의 다양한 부위에서 흥분성 시냅스 구조 및 기능을 조절한다는 연구결과를 밝혔다.

 

 특히, 이번 연구에서는 이들 단백질들에 비해 연구결과가 전무했던 'LRRTM3 단백질'이 해마의 '치아이랑' 과립세포의 흥분성 시냅스 구조 및 기능 유지에 중요함을 증명했다. 'LRRTM3 단백질'은 뇌의 중추신경계에서 강하게 발현되는 단백질로서, 이 유전자의 기능에 이상이 생길 경우 자폐, 알츠하이머 등의 뇌질환과 연관성이 있음이 알려져 있다. '치아이랑 '은 기억 및 학습 등에 관여하는 주요 뇌 부위 중 하나인 해마의 일부 영역으로서 신경세포 재생이 일어난다.
 

 또한 LRRTM3 단백질은 다른 LRRTM 단백질들과 마찬가지로 neurexin 및 glypican 단백질과 시냅스 접착을 매개하는데, 이 중 neurexin간의 선택적인 접착을 매개해 시냅스 발달을 매개함을 보여줬다. 
 

 LRRTM3 단백질이 생성되지 않는 유전자 조작 실험쥐의 해마 치아이랑을 조직염색 했을 때 흥분성 시냅스의 수가 정상쥐에 비해 현저히 감소돼 있었으며, 전기생리학적 특성을 측정 시 흥분성 시냅스의 신경전달 또한 정상쥐에 비해 감소돼 LRRTM3 단백질이 해마 치아이랑의 흥분성 시냅스 발달에 매우 중요한 인자로 작용하고 있음을 약 2년간 실험을 통해 증명했다. 
 

 최근 인간유전학체 기술 발전으로 인해 LRRTM3 단백질의 유전자 복제수 변이(CNV, copy number variation)들이 자폐 및 알츠하이머 치매 환자 등에서 다수 발견되고 있어 이번 연구 결과는 이들 뇌질환의 병인기전 규명에 기여할 수 있을 것으로 전망된다.
 

 또 'LRRTM3 낙아웃 마우스'의 다양한 '표현형(phenotype)'들을 바탕으로 현재 LRRTM3 기능이상과 연관된 뇌질환 병인기전을 규명하는 연구를 진행하고 있으며 LRRTM3 낙아웃 마우스의 다양한 행동 분석결과들이 도출되고 있다. 이 같은 연구결과는 이후 특정 신경회로에서의 LRRTM3 단백질의 역할을 폭넓게 이해하는데 도움을 줄 것으로 기대된다.
 

 고재원 교수는 "그간 시냅스 단백질의 기능 이상이 뇌 흥분성 및 억제성 균형 이상을 유발해 자폐증, 조현증과 같은 다양한 뇌정신질환을 유발하는 것으로 알려져 있지만 구체적인 작동 기전이 명확하게 규명되지 않아 치료제 개발에 어려움을 겪었다"며 "이번 연구는 LRRTM3 단백질의 유전자 복제수 변이가 다수 발견되는 뇌질환의 발병 원인 규명 및 치료제 개발에 도움을 줄 것으로 전망된다"고 말했다.

 

 한편 이번 연구는 미래부 기초연구사업(선도연구센터지원사업)과 교육부 학문후속세대양성사업(대통령포스트닥 펠로우십)의 지원으로 진행됐으며, 연구 결과는 자연과학분야의 국제학술지 '셀 리포트 (Cell Reports)' 온라인판 지난 15일자에 실렸다.

 

 ◇시냅스(synapse): 하나의 신경세포의 축삭돌기 말단과 다른 신경세포의 수상돌기가 만나는 세포간 연접부위로서 신경세포 사이에 전기적, 화학적 신호를 전달하는 대화창구 역할을 수행한다.
 

 ◇시냅스 접착단백질(synaptic adhesion molecule): 신경세포의 세포막에 존재하며 다른 신경세포의 세포막에 있는 막단백질과 상호작용하여 시냅스 생성 초기 과정을 매개하며 이후 신경전달이 효율적으로 일어날 수 있도록 다양한 시냅스 단백질들을 끌어들여 시냅스가 제대로 기능을 수행하게 한다.

 

 ◇흥분성 시냅스 및 억제성 시냅스(excitatory & inhibitory synapse): 하나의 신경세포가 연결되어 있는 다른 신경세포를 흥분시키느냐 억제시키느냐에 따라서 흥분성 및 억제성으로 분류하며 분비하는 신경전달물질과 이와 결합하는 수용기 성질이 서로 다르며 구성성분도 다른 것으로 알려져 있다.

 

 ◇LRRTM(Leucine-rich repeat transmembrane) 단백질: 흥분성 시냅스 발달에 특이적으로 작용하는 시냅스 접착단백질 중 하나로서 단백질-단백질 상호작용에 관여하는 LRR (leucinr-rich repeat) 도메인을 다수 갖고 있다. 척추동물에서 4종류의 isoform이 존재하며, 본 연구에서는 그 중 하나인 LRRTM3 단백질에 의한 해마 치아이랑 (dentate gyrus) 신경세포의 흥분성 시냅스 발달 기전을 규명했다.

 

 ◇Neurexin : 신경세포 전 시냅스에 존재하는 막 단백질로써 시냅스의 중요한 기능을 매개하는 핵심 시냅스 접착단백질. LRRTM3과 마찬가지로 자폐, 정신분열 등과 같은 다양한 뇌질환과 연관성이 있음이 인간유전학 연구를 통해서 잘 알려져 있다. 
 

 ◇glypican 단백질 : 신경세포 전 시냅스에 존재하는 막 단백질 중 하나로 다양한 세포외 기질 물질들과 결합하며, LRRTM3, neurexin과 마찬가지로 자폐 등의 뇌질환과 연관성이 있다. 
 

 ◇LRRTM3 낙아웃 마우스 : LRRTM3 유전자가 발현하지 않도록 조작된 형질전환생쥐
 

 ◇표현형(phenotype) : 유전자와 환경의 영향에 의해서 형성된 생물의 형질을 일컫는 말로서 어떤 개체가 가지고 있는 물리적 특성, 행동 등 겉으로 관찰되는 모든 특성을 통칭한다.